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 une résistance aux opioïdes contre la douleur.

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balou

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MessageSujet: une résistance aux opioïdes contre la douleur.   Lun 18 Juin 2012 - 20:17

:la gang:

une résistance aux opioïdes contre la douleur.






Pourquoi l’efficacité de certains antidouleurs diminue avec le temps
Des chercheurs du Centre hospitalier universitaire Sainte-Justine affilié à l’Université de Montréal ont identifié comment, en quelques heures, des cellules nerveuses sont capables de développer une résistance aux opioïdes contre la douleur. « Une meilleure compréhension de ces mécanismes nous permettra de créer des médicaments qui permettront d’éviter que le corps ne développe une résistance à ces médicaments, notamment les analgésiques opioïdes, et de prolonger les réactions thérapeutiques », a déclaré l’auteure principale, Dre Graciela Pineyro.

Les humains connaissent depuis des siècles l’utilité des opioïacés, qui proviennent souvent de plants de pavot, mais on en sait très peu sur la manière dont ils perdent leur efficacité au cours des heures, des jours et des semaines suivant la première dose. « Notre étude a permis de découvrir des mécanismes cellulaires et moléculaires qui se produisent dans le corps lui permettant de développer une résistance à ces médicaments, ce que les scientifiques appellent la tolérance médicamenteuse », a-t-elle ajouté.
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MessageSujet: Re: une résistance aux opioïdes contre la douleur.   Lun 18 Juin 2012 - 20:18

:la gang:

L’équipe de chercheurs a examiné comment des molécules de médicaments interagissent avec les molécules qu’on appelle des récepteurs, présentes dans chaque cellule du corps. Les récepteurs reçoivent des signaux provenant des produits chimiques avec lesquels ils entrent en contact, ce qui enclenche diverses réactions cellulaires. Les récepteurs s’installent sur la paroi cellulaire et attendent que des produits chimiques correspondants, appelés ligands récepteurs, interagissent avec eux. Les ligands peuvent être produits par l’organisme ou introduits sous forme de médicament, par exemple.

« Jusqu’à maintenant, les scientifiques croyaient que les ligands agissaient comme des interrupteurs sur ces récepteurs, et que tous les ligands produisaient le même genre d’effet, à quelques variations près quant à l’ampleur de la réaction suscitée », a expliqué Dre Pineyro. « Nous savons maintenant que les médicaments qui activent le même récepteur ne produisent pas à tout coup le même effet, étant donné que les récepteurs ne reconnaissent pas toujours les médicaments de la même manière. Les récepteurs configurerent différents médicaments en signaux spécifiques, entraînant des effets différents dans l’organisme selon le signal envoyé. »

Une fois activés par un médicament, les récepteurs se déplacent de la surface de la cellule vers l’intérieur. Une fois ce « périple » terminé, ils peuvent soit être détruits, soit retourner à la surface pour servir à nouveau, grâce à un processus appelé « recyclage des récepteurs ». En comparant deux sortes d’opioïdes – DPDPE et SNC-80 –, les chercheurs ont découvert que les ligands (les produits chimiques qui permettent l’interaction avec la cellule) favorisant le recyclage produisent une tolérance analgésique inférieure à ceux ne le favorisant pas. « Il y aurait lieu de croire que la mise au point de ligands opioïdes favorisant le recyclage pourrait être une manière de produire des analgésiques opioïdes à action prolongée », a ajouté Dre Pineyro.

Dre Graciela Pineyro tente d’extraire la fonction « antidouleur » des opioïdes de la partie qui déclenche les mécanismes favorisant le développement de la tolérance. « Mon laboratoire et mon travail s’intéressent particulièrement à la conception rationnelle de médicaments et s’attachent à définir comment ceux-ci produisent les effets désirables et indésirables, de manière à éviter ces derniers », a-t-elle déclaré. « Si nous pouvons comprendre les mécanismes chimiques par lesquels les médicaments produisent des effets thérapeutiques et des effets secondaires indésirables, nous serons en mesure de concevoir de meilleurs médicaments. »

Source: Université de Montréal – William Raillant-Clark – Attaché de presse international
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MessageSujet: Re: une résistance aux opioïdes contre la douleur.   Lun 18 Juin 2012 - 20:20

:la gang:

Le travail de nuit n’entraine pas de déficit de mélatonine
Selon le Centre international de recherche sur le cancer, le travail de nuit effectué sur des périodes de 20 ans et plus serait un facteur de risque associé au cancer à cause des dérèglements des cycles circadiens que ce travail entraine. Les cancers du sein, de la prostate et du côlon ainsi que certains problèmes cardiovasculaires seraient particulièrement concernés. Un déficit de mélatonine chez ces travailleurs a été avancé comme hypothèse explicative de ces incidences plus élevées de cancer.

«Comme la mélatonine, qui est un puissant antioxydant, est sécrétée surtout de nuit et que sa production cesse au contact de la lumière, ce lien paraissait plausible», explique Marie Dumont, professeure au Département de psychiatrie de l’Université de Montréal et chercheuse au laboratoire de chronobiologie du Centre d’études avancées en médecine du sommeil de l’Hôpital du Sacré-Cœur de Montréal.

La mélatonine est connue pour être l’hormone du sommeil; sa sécrétion, par la glande pinéale, débute environ une heure avant l’heure habituelle du coucher et atteint un pic au milieu de la nuit. Elle facilite l’endormissement et le maintien du sommeil. Le moment de sa sécrétion est déterminé par notre horloge biologique centrale, qui est située dans l’hypothalamus et qui gère les horloges périphériques d’autres parties du corps.
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MessageSujet: Re: une résistance aux opioïdes contre la douleur.   Lun 18 Juin 2012 - 20:21

:la gang:

Dérèglement de l’horloge

«Lorsque nous subissons un décalage horaire à la suite d’un voyage, notre horloge s’ajuste en quelques jours sous l’effet du cycle du jour et de la nuit, poursuit Mme Dumont. Mais, chez les travailleurs de nuit, ce rajustement ne parvient pas à se faire.»

Le déficit de mélatonine chez ces travailleurs et le lien avec le cancer n’ont par contre jamais été démontrés. Les études qui ont conclu à une production plus faible de cette hormone chez les travailleurs de nuit sont basées sur des analyses d’urine prélevée uniquement au cours de la nuit ou le matin. «Rien ne nous assure que l’organisme ne compense pas ce déficit par une production répartie sur 24 heures», souligne la chercheuse.

C’est précisément ce point qu’elle a voulu tirer au clair par une recherche qui vient d’être publiée dans la revue Chronobiology International. Ses travaux ont montré que, sur deux périodes de 48 heures, la production de mélatonine chez des téléphonistes de nuit ne diminue pas par rapport à la production mesurée chez ces mêmes personnes lorsqu’elles travaillent de jour.

Intensité lumineuse

Étant donné que l’intensité lumineuse de l’environnement où s’effectue le travail de nuit peut être déterminante sur le taux de mélatonine, Marie Dumont a également tenu compte de ce facteur en demandant aux participants de porter en continu un photomètre ambulatoire.

L’intensité mesurée dans l’environnement des téléphonistes était plutôt faible et variait de 35 à 225 lux, la moyenne se situant entre 65 et 70 lux. Cette moyenne équivaut à ce qu’on trouve habituellement dans un salon le soir lorsque le téléviseur est allumé. Par comparaison, dans une pièce éclairée par le soleil, la lumière peut atteindre de 400 à 500 lux.

Selon la chercheuse, une intensité lumineuse de l’ordre de 70 lux correspond à celle de l’environnement de nombreux travailleurs de nuit dont les infirmières, les gardiens de sécurité, les animateurs de radio et autres. Un éclairage de cette intensité ne conduit donc pas à une diminution de mélatonine.

L’étude a par ailleurs fait ressortir un résultat inattendu: bien qu’il n’y ait pas eu de baisse de la production nocturne de mélatonine chez les téléphonistes exposés aux intensités lumineuses les plus vives (de 100 à 225 lux), cette production a néanmoins significativement diminué sur une période de 24 heures. «Il semble qu’une intensité lumineuse élevée enclenche le mécanisme de resynchronisation de l’horloge biologique centrale et que ce soit au cours de cette reprogrammation, alors que les horloges périphériques sont en conflit, que la production de mélatonine décroit», suggère la professeure en guise d’explication.

À son avis, c’est le maintien d’une telle période d’irrégularité pendant plusieurs années qui serait dommageable à la santé.

Mais il y aurait moyen d’y remédier. La solution ne consiste pas à s’exposer à une intensité lumineuse très grande lorsqu’on travaille de nuit comme on l’a cru jusqu’à maintenant, mais plutôt à rechercher un compromis entre l’ajustement au jour et l’ajustement à la nuit afin d’assurer une stabilité à l’organisme. Des expériences réalisées en ce sens par l’équipe de Marie Dumont auprès d’infirmières de nuit ont en effet montré qu’on pouvait réguler les phases du sommeil et atteindre un certain équilibre de l’horlogerie interne par des dosages appropriés de l’intensité lumineuse sur une période de 24 heures.

Source: Daniel Baril – Université de Montréal
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MessageSujet: Re: une résistance aux opioïdes contre la douleur.   Lun 18 Juin 2012 - 20:22

invention

La morphine, un jour sans effets secondaires ?
La morphine est utilisée depuis plusieurs siècles pour soulager les douleurs intenses. Ses propriétés antidouleur sont toutefois accompagnées d’effets secondaires importants. La morphine mime l’action de molécules produites naturellement par le cerveau (les endorphines). Pourquoi alors a-t-elle des effets secondaires aussi délétères ? L’explication vient d’être apportée par l’équipe de Sébastien Granier, chercheur à l’Institut de génomique fonctionnelle (Inserm/CNRS/Universités de Montpellier 1 et 2) et ses collaborateurs américains. La structure 3D des récepteurs du cerveau sur lesquels se fixent la morphine ou les endorphines, est probablement différente selon que l’une ou l’autre des molécules s’y fixe. La réponse de l’organisme, va, de fait, être totalement modifiée. Grâce à cette découverte, les chercheurs espèrent réussir à conserver les effets bénéfiques de la morphine sans pour autant induire d’effets secondaires. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature datée du 21 mars 2012.
L’opium, produit naturel extrait du pavot (Papaver somniferum), est une des plus anciennes drogues connues par l’Homme pour ses propriétés psychotropes, sédatives et analgésiques. Ces effets sont induits par son composant majeur, la morphine, qui est largement utilisée de nos jours en clinique pour soulager la douleur.

L’action de la morphine est relayée par les récepteurs µ-opiacés exprimés à la surface des cellules du système nerveux central. Ces récepteurs font partie d’une superfamille de protéines, les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) qui sont la cible d’environ 30 % des médicaments actuellement sur le marché.

Au niveau moléculaire, la morphine, en se liant aux récepteurs µ-opiacés, mime l’action de molécules produites naturellement dans le cerveau : les endorphines. Cependant son utilisation en clinique est limitée par deux effets. D’une part, le développement d’un phénomène de tolérance oblige à augmenter la dose de morphine au fur et à mesure des injections répétées pour obtenir le même effet thérapeutique. D’autre part, la consommation de morphine entraine un phénomène de dépendance comme la drogue (l’héroïne, forme acétylée de la morphine, étant l’exemple le plus édifiant). De plus, la morphine provoque de graves effets secondaires : dépression respiratoire, constipation, dépendance physique et psychique. Ces effets délétères s’expliquent notamment par le fait que la morphine déclenche une réponse cellulaire différente de celle induite par les endorphines. La morphine et les endorphines se liant au même récepteur, ces deux molécules stabiliseraient les récepteurs µ-opiacés dans des conformations spatiales distinctes à l’origine des différences de réponses biologiques.

« Dans le but de développer des molécules conservant les effets bénéfiques de la morphine sans pour autant induire d’effets secondaires, il est donc indispensable de comprendre les bases structurales de l’action de la morphine et des opiacés en général » explique Sébastien Granier, chercheur à l’Inserm et principal auteur de ce travail.

Le travail réalisé par Sébastien Granier et l’équipe de Brian Kobilka à Stanford, a permis de résoudre la structure tridimensionnelle du récepteur µ-opiacé lorsqu’il est associé à une molécule présentant une structure chimique proche de celle de la morphine.
La structure 3D ainsi visualisée montre que la zone spécifique du récepteur où se lie la molécule opioïde est largement ouverte vers le milieu extérieur, ce qui explique la rapidité d’action de ces composés.

Cette structure révèle aussi une caractéristique très importante dans le fonctionnement de ce récepteur : la formation d’un dimère (1) de récepteur. « C’est la toute première fois que nous réussissons à visualiser la structure 3D d’un tel complexe pour cette famille de récepteur » ajoute le chercheur. Cette structure d’un dimère de récepteurs µ-opiacés ouvre de nouvelles pistes pour étudier ce phénomène et mieux comprendre ces implications fonctionnelles.

La résolution de la structure 3D du récepteur µ-opiacé, clé du traitement de la douleur et des addictions, pourrait à terme mener à la conception de nouveaux médicaments analgésiques dépourvues d’effets secondaires.

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MessageSujet: Re: une résistance aux opioïdes contre la douleur.   Lun 18 Juin 2012 - 20:26

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